血管性血友病因子（VWF）是血液中已知的最大的多聚糖卵白，阻挡血小板粘支柱辘集。它的平时功能需要将VWF拼装成大的，二硫化物贯穿的多聚体。VWF在保管止血经过中起迫切作用，通过在内皮下胶原基质与血小板名义受体复合体GPIb-IX-V间酿因素子桥，促进血小板黏附至血管毁伤部位。同期行为凝血因子VIII的分子伴侣，将其输送至毁伤部位、沉稳其异源二聚体结构并预防其过早从血浆中被撤消。血管性血友病（VWD）是宇宙上最常见的遗传性出血性疾病。
VWF的抒发离别
VWF主要抒发子宫内膜、睾丸、骨髓、大脑皮层、结肠组织中，在内皮细胞，巨噬细胞，血小板中皆有抒发。
（数据开首 uniprot）
（数据开首 uniprot）
张开剩余83%VWF的结构和其受体
VWF是一种由2813个氨基酸构成的分泌卵白，前体VWF包含22aa的信号肽、741aa的前肽（结构域D1D2）和2050aa的多个结构域的锻真金不怕火亚基。每个VWF的D域有4个模块（VWD、C8、TIL和E8）。前体VWF单体通过ER中胱氨酸结（CK）结构域之间的链间二硫键酿成“尾对尾”同型二聚体。被转运到高尔基体后，这些前体VWF二聚体通过2个前体VWF二聚体的D3结构域之间的链间二硫键拼装成“头仇敌”多聚体。这些多聚体不错在储存颗粒中凝结成小管，称为Weibel-Palade小体，通过将VWF多聚体输送到轮回中在止血中阐发要津作用。
（数据开首 Zeng J， et al. Blood. 2022）
{jz:field.toptypename/}VWF可与多种结构不同的巴合资侣相互作用；其中一些配体的逢迎位点位于特定的结构域。
（数据开首 Atiq F， et al. Blood. 2024）
VWF的生物学功能
VWF除了止血，还在炎症、血管生成和伤口愈合方面阐发迫切作用，它的多种生物学作用是通过对内皮细胞、中性粒细胞、白细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肿瘤细胞、平滑肌细胞和破骨细胞的作用来介导的。
VWF对炎症的影响：VWF与特定巨噬细胞受体（相等是低密度脂卵白受体关连卵白1）的相互作用启动显耀的卑鄙炎症信号传导（包括MAPK激酶卵白激酶和核因子kappa κB的激活），最终触发巨噬细胞选择M1促炎表型。VWF还不错通过其他步地影响炎症响应，VWF也被报谈不错与树突状细胞逢迎。这增多了VWF影响稳当性免疫响应的可能性。
VWF对血管生成的影响：VWF通过多种不同的机制在窜改血管生成方面主要阐发遏制作用。这些还包括了伴侣卵白Angpt-2和Gal-3的假设作用，这两种卵白每每通过与VWF的相互作用而被运载到血管平滑肌细胞（WPB）中。
VWF对伤口愈合的影响：VWF弱势型小鼠的真皮皮肤伤口愈合彰着延长。在有伤口的组织中，VWF A1结构域中的肝素逢迎域（酪氨酸1328 -丙氨酸1350）被讲授能与迫切的助长因子逢迎，包括血小板繁衍助长因子、VEGF、FGF和转动助长因子β家眷的成员。在VWF弱势型小鼠的伤口部位存在局部血管生成空泛，这可能是不雅察到的伤口愈合不良的原因之一。在其他一些与缺血关连的动物模子谈判中，也报谈了血管性血友病因子（VWF）具有促进血管生成和遏制血管生成的作用，这标明这些效应可能因特定条目和不同组织而有所互异。
除了在出血和血栓性疾病（包括血管性血友病、血栓栓塞性血小板减少性紫癜、深静脉血栓酿成、肺栓塞、心肌梗死和缺血性中风）中阐发作用外，VWF在一系列其他非止血性疾病中的具有其他致病作用，举例镰状细胞病（SCD），kaiyun sports肝病和肿瘤关连疾病（乳腺癌、甲状腺癌和胃癌），VWF在窜改肿瘤细胞生物学的特定方面阐发作用，相等是在转移、细胞凋一火和肿瘤血管生成方面 。
（数据开首 Atiq F， et al. Blood. 2024）
VWF的靶向妥洽
Cablivi (caplacizumab) 是一种二价抗血管性血友病因子 (vWF) 纳米抗体VHH，与血浆置换和免疫遏制疗法长入使用，用于妥洽阅历得回性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP) 发作的患者，也称为免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜 (iTTP)。 Cablivi是第一个亦然独逐一个旨在禁锢微血栓酿成的妥洽样式，微血栓是在微血管系统中酿成的小血凝块，有助于预防器官毁伤。Cablivi当今已在近30个国度/地区推出，包括好意思国、欧盟、英国、瑞士、巴西、哥伦比亚、日本和五个大海湾地区国度。Cablivi因其在中国的批准而得回了优先审查，并得回FDA的优先审查指定，用于待定的标签膨胀以包括12岁及以上青少年的妥洽。
HMB-002是一种靶向VWF的单克隆抗体，由Hemab ApS公司诞生，VWF在VWD中会积聚并规复止血功能，与FcRn受体逢迎，并通过FcRn阶梯进行轮回，减慢VWF的撤消；VWF水平升高会促进血小板的辘集，VWF水平升高会促使FVIII的积聚，并撑捏凝血酶的生成及血凝块的酿成。HMB-002旨在积攒内源性血管性血友病因子行为戒备性妥洽采用，以戒备和减少血管性血友病（VWD）患者出血事件的频率。当今有很多针对HMB-002的临床谈判，VELORA Pioneer是一项HMB-002妥洽血管性血友病（NCT06754852）的1/2期临床谈判，HMB-002正在被诞生为一种戒备性疗法，旨在通过方便的皮下给药决策减少患有VWD患者出血事件的数目和严重进度。
剂量依赖性地增多了血管性血友病因子抗原、血管性血友病因子活性以及凝血因子VIII活性的积攒量，并延长了其积攒时间。在A2部队（50毫克剂量）中，扫数三个参数（PD参数）的累积量均超越运转值的1.5倍，况兼这种累积景色至少捏续了8至10天。
（数据开首 Hemab ApS公司官网）
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发布于：湖北省
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